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主题：肿瘤标志物[转帖]-->yeec转移
郑振寰
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等级：管理员 帖子：11999 积分：0 威望：10 金币：295153 精华：27 注册：1998-5-10 1:19:00 		肿瘤标志物[转帖]-->yeec转移  发帖心情 Post By：2004-7-21 9:32:00


天津医科大学第二医院 李忠信 李英 张敬伟 张洪震 译
（接上期）
　　3.临床应用
　　β－hCG作为一个肿瘤标志物，被应用于诊断和治疗妊娠滋养层类疾病，此类疾病是由全部和部分囊状胎、妊娠绒毛膜癌、以及位于胎盘滋养层的肿瘤所组成。β－hCG还可精确地用于肿瘤分期以及监测睾丸和卵巢胚芽细胞肿瘤的治疗响应。β－hCG升高的病人已经被评估为15％者患精原细胞瘤，50％患胚胎瘤，42％患畸胎瘤且近似100％者患绒毛膜癌。在下列疾病中也观察到了升高的β－hCG水平，它们是卵巢癌、乳腺癌、黑素瘤、胃肠道肿瘤、肉瘤、肺癌、肾癌、和恶性造血。最好是连续地测定β－hCG以便监测病程和进行相应的治疗，治疗后β－hCG水平仍持续升高，提示有残余病灶(手术未彻底)。正常情况下，产后或流产后4－6周hCG(完整型和β亚单位型)就不能检测出了。产后hCG持续升高，可能提示患有滋养层的疾病。
　　(二)人类胎盘催乳素
　　人类胎盘催乳素(HPL)是一种滋养层激素，它通常是由胎盘的合胞体滋养层细胞产生的。HPL具有催乳特性，它存在于妊娠妇女血清中，并且已经被用于作为胎盘指数和胎儿发育良好状况的指标。HPL水平与胎儿和胎盘重量有关，妊娠的最后一个月，其HPL值达到峰值，而产后24至48小时则跌至最低甚或检测不出。
　　升高的HPL水平与滋养层肿瘤(妊娠的、生殖腺的、或生殖腺外的)有关，尽管其值不如明显可见妊娠妇女的HPL值高。在滋养层恶性化疾病中，化学治疗后，常见HPL值迅速下降。HPL值有助于将滋养层疾病与妊娠二者区分开来，即低的HPL值可视为与疾病有关，而高值则指示为妊娠。
　　(三)胎盘碱性磷酸酶(Regan同工酶)
　　1.性质
　　胎盘碱性磷酸酶(PALP)是碱性磷酸酶的一种同工酶，由胎盘滋养层合成。正常妊娠妇女血清中有PALP。1968年在血清中鉴别出Regan同工酶并证实其来源于肺癌患者的肿瘤组织。成人中正常情况下其PALP基因被抑制，但是Regan同工酶作为PALP的一种轻微变了型的形式，在多种疾病中可产生Regan同工酶。PALP(Regan同工酶)可与碱磷酶的其它同工酶(肝、骨骼、肠道)相区别开来。区别的方法借助于它本身对热的异常稳定性以及借助于像尿素和L－苯基丙氨酸这类化学抑制剂。PALP(Regan同工酶)可抗尿素处理，但对L－苯基丙氨酸敏感(抑制80％的活性)。
　　2.临床应用
　　大约10％～20％的患有广泛变化的恶性疾病的患者，其PALP值升高。这些疾病如肺、卵巢、胃肠道和滋养层癌等。PALP对恶性变不是特异的，在非恶性变疾病中也可检出，如：肝硬化、溃疡性结肠炎和憩室炎。尽管PALP值在治疗个体患者时可与治疗水准相应答，但是它在癌症中的低分辨率以及它的非疾病特异性使它成为肿瘤标志物还有一定的局限性。

　　六、做为肿瘤标志物的酶和同工酶
　　恶性疾病中，许多酶可以升高。然而，酶值升高与癌症类型不具特异性，这是由于癌部位的转移存在与否而引起的。由于血清酶水平升高所依据的机制如下：变化了的膜渗透性或恶性细胞的坏死导致酶释放入血液，胰腺管或胆管的阻塞导致了胆汁淤积；并且改变了肾脏清楚率。正如表1所列出的那样，酶可以做为肿瘤标志物。
　　(一)前列腺酸性磷酸酶
　　1.性质
　　50多年前，酸性磷酸酶是第一个用于诊断癌症的实验室检测项目之一。尽管酸性磷酸酶主要来源于前列腺，但它也存在于骨骼、肝、脾、肾脏、骨髓和其它一些细胞类。酶学分析方法中，应用不同的底物，可将前列腺酸磷酶(PAP)与其它来源的酸磷酶区别开来，这种底物如对PAP更为特异的麝香草酚蓝磷酸盐，商业也可购买到EIA和RIA法则PAP试剂盒，这个标志物是少数特异指定器官和细胞类型的标志物之一。
　　2.临床应用
　　自从PAP作为诊断定位前列腺疾病以及作为监测治疗应答效果的肿瘤标志物以来，PAP的临床应用已经受到了限制。PAP在前列腺癌、良性前列腺增生、或急性前列腺炎以及前列腺按摩后可升高。作为筛查性检查PAP是不够灵敏的，并且它也不适于在疾病的早期检测前列腺癌。例如有12％的A期病人和20％的B期病人其PAP值升高，但他们所患的是局部的、潜在的可治愈性的前列腺癌。只有唯一的一个领域在这个领域里PAP可优先于PSA，这个领域就是转移性病人选择对外科非自愿性的病人领域。84％到100％的前列腺癌PAP值升高。病人表现有囊外的扩展和局部淋巴结转移。鉴于PAP在前列腺癌方面上的局限性以及所公认的PSA之优势，那么，目前PAP的检测完全被PAP检测所替代用来诊断和监测前列腺癌，这就不足为奇了。
　　(二)肌酸激酶－BB同工酶
　　肌酸激酶值有助于心肌梗塞的诊断。CK是由二种亚单位M和B组成的二聚体。CK－MM(CK3)存在于骨骼肌：CK－MB(CK2)主要存在于心肌，CK－BB(CK1)存在于脑组织、胃肠道、子宫和前列腺。前列腺癌和胃转移性癌可见CK－BB(和总CK)值升高。
　　(三)碱性磷酸酶
　　碱性磷酸酶(ALP)一直被用于检测骨和肝脏的恶性变以及用于检测转移至这些器官的病变。前列腺癌转移造成骨的成骨细胞的损害以及成骨肉瘤，此二者使ALP值急剧攀升，而转移性乳腺癌所造成的溶骨损害只引起中度或未有ALP值的改变。在良好地治愈过程中，由于坏损骨的修复，则ALP值将回落。
　　其它引起ALP升高者包括胆管的肝外梗塞，它通常使ALP值双倍增高，又如血癌(白血病)，它侵润了肝脏(空间占据损害)而引起ALP值显著升高，这点与涉及到了肝脏有关。升高的碱磷酶其来源(骨或肝)可通过测定了其它的肝脏酶，如γ－谷氨酰转肽酶和5′核苷酸酶或在骨同工酶热灭活后测ALP活性，而最终鉴别出ALP的来源。最近已推广应用了一个更具有特异性的检测(单抗法)，用来测定骨特异性碱磷酶，这将有助于治疗各种骨疾患患者。
　　(四)神经特异性烯醇化酶
　　神经特异性烯醇化酶(NSE)是一种糖酵解酶，它被发现于神经元、神经内分泌细胞和神经元性肿瘤。NSE是有关神经内分泌系统肿瘤的酶学标记物，这类肿瘤如肺小细胞癌、成神经细胞瘤、类癌肿瘤、胰岛瘤。小细胞肺癌70％的病人NSE值升高，在进行了良好的治疗后，NSE值下降，而当疾病复发时，NSE值又反弹。90％的患成神经细胞瘤的儿童也发现NSE值升高。一种RIA法检测NSE试剂盒目前可以购买到，以次可用来监测这些癌症类型病人NSE值。
　　(五)乳酸脱氢酶－1同工酶
　　乳酸脱氢酶(LD)是由四个肽链所组成的，由M或H型的不同又将其分为5种同工酶。70％的肝转移病人LDH升高，20％～60％的癌症LD升高而没有涉及到肝脏。LD－5同工酶升高通常发生于乳腺癌、胃癌、肺癌、以及结肠癌。白血病患者，大约50％的病人总LD升高且通常伴有LD－3同工酶升高。LD也可用于监控治疗响应。
　　LD－1同工酶在胚芽细胞瘤中是显著升高的，诸如畸胎瘤和睾丸的精原细胞瘤。在一些良性疾病也可观察到LD－1同工酶升高，如急性心肌梗塞，溶血性疾病以及肾梗死。但LD－1同工酶在癌症的诊断上不能独立使用。
　　
　　七、激素
　　正常生理状态下内分泌组织自位的激素并且在某些肿瘤疾病中过量存在(见表4)。由内分泌的或非内分泌的通常情况下不产生激素的恶性组织产生异位激素。由肿瘤不合理合成和释放的激素产生剧烈的通常与原发癌或转移癌不同的系统效应。这些特殊效应以异常肿瘤内分泌综合症来描述。过量分泌激素和内分泌肿瘤综合征的临床表现列于表5。
　　表4 自位激素的产生
激素 临床症状 肿瘤位点
β-人绒毛膜促性 月经失调 滋养层的肿瘤
腺激素(hCG)    
降钙素 低钙血征 甲状腺髓癌
胃泌素 Z-E综合症 非β-细胞胰腺肿瘤
儿茶酚胺 高血压 嗜铬细胞瘤
　　表5 异位激素的产生
激素 临床症状 肿瘤位点
ACTH 库兴氏综合症 肺、甲状腺、胰腺
抗利尿激素ADH 低钠血症 燕麦细胞癌
5-羟色胺 类癌综合症 肠嗜铬细胞
红细胞生成素 红细胞增多 肾
促甲状腺激素 甲状腺机能亢进 滋养层的肿瘤
　　起因于肿瘤综合症的症状可仅是病人恶性病存在的一种指示并且可能正在威胁生命。大约20％的癌患者有一种肿瘤综合征。肿瘤综合症常与异位激素的产生相关联但是可以做为所联系的组织疾病或皮肤病、神经病来表现或者是一种血管、血液学或免疫学合并症的表现。激素，诸如：雌激素、孕酮、睾酮，目前，在临床实验用具有优良分析灵敏度和特异性的EIA或RIA技术已经常规地进行测定。

　　八、类固醇受体
　　激素依赖的器官诸如乳腺、前列腺和子宫，在自身激素依赖性中可以给出恶性的风险。通过药物或切除产生激素的器官和组织消除激素的刺激作用，通常是导致各自的功能的回归。然而，不是所有的起于激素依赖性组织的癌症都可以对这些治疗做出应答，并且切除激素刺激的载体要考虑到对病人的风险。通过测量肿瘤上的类固醇激素受体可以达到对激素的控制起反应的肿瘤的预测。
　　1.性质
　　类固醇激素(雌激素、孕酮、睾酮)是通过许多蛋白如睾酮－雌二醇－结合球蛋白和皮质醇结合球蛋白被运送到血浆。非结合类固醇通过被动扩散进入细胞，并且与它们各自的受体蛋白形成复合物。受体蛋白在靶器官中可以有多种浓度，但事实上在非靶组织中是不存在的。受体蛋白对其各自的类固醇激素有高的亲和力和特异性。细胞质中的类固醇受体复合物导致易位进入到细胞的核中，在那里它与染色质受体位点相结合，这种起始RNA合成在细胞的生长和分化中对于蛋白质是重要的。
　　2.分析方法
　　用于细胞溶质类固醇受体分析的组织必须是具有恶性代表度。首先这种组织均匀地释放激素受体，激素受体能够通过分析上清液而被定量。现在能用敏感的EIAS测量雌激素受体和孕酮受本。EIAS与老的放射受体分析相比较操作时用组织相当少。
　　3.临床应用
　　用雌激素受体(ER)和孕酮受体(PgR)试验来预测乳腺癌患者对激素治疗的反应。ER和PgR水平高于10fmol/mg可以考虑为阳性。大约80％和乳腺癌用激素治疗对ER和PgR呈阳性。ER和PgR浓度越高越能预测治疗的响应，大约30％的用激素治疗的癌症患者ER呈阳性，PgR呈阴性。另外40％～50％的患者伴ER阴性而PgR呈阳性癌响应，只有一少部分(2％)乳腺癌患者激素治疗后缺乏这两种受体反应。
　　癌的其它类型的受体正在被研究并显示出对激素控制的临床响应有关，包括对前列腺癌响应的雄激素受体和孕酮受体，对子宫内膜癌响应的雌激素受体和孕酮受体，急性淋巴细胞白血病细胞对地塞米松的结合。

　　九、免疫表型
　　随着高特异性荧光单克隆抗体和一代新的流式细胞仪的发展，现在能够常规地检测细胞表面上的各种抗原和受体。这对于按照它们的各自谱系的造血系统细胞的分类和它们成熟度的鉴别上能有所助。
　　免疫表现定型是利用广泛的抗体谱在白血病和淋巴瘤的形态学诊断上可做为确证的证据来服务。总的来说，人类白血病(淋巴的)细胞和正常的造血细胞的配对物在表现型上是相似的。在淋巴细胞白血病和淋巴瘤中，区分是T淋巴细胞还是B淋巴细胞对临床结果可能是重要的预测。在急性非淋巴细胞白血病(骨髓内产生的)中应用单克隆抗体把急性髓性白血病从急性原始淋巴细胞白血病中区分出来是特别有益的。
　　1.分析方法
　　不同的抗体谱应用于区分不同的急性白血病。多种的单克隆抗体识别不同的抗原，用于确定的特殊的细胞系和成熟期。用于商业上的各种单克隆抗体见表6。分析中需要的单细胞悬液、血液和组织是最普通的细胞来源。通过密度梯度分离(Ficoll－Hypague离心技术)或溶解红细胞来把单个核细胞从全血中分离出来。在淋巴瘤结穿刺和吸取骨髓这种固体或半固体组织操作时力量需要温和些。
　　表6 经常使用的单克隆抗体
分类 抗体/常用名称 特异性
淋巴系统抗体    
CD1 Leu-6,OKT-6,T6 胸腺细胞
CD2 Leu-5,OKT-11,T11 总T细胞(绵羊红细胞受体)
CD3 Leu-4,OKT-3,T3 总T细胞(T-细胞受体复合物)
CD4 LEU-3,OKT-4,T4 T辅助/诱导
CD5 Leu-1,OKT-1,T1 胸腺细胞，B-细胞亚群
CD8 Leu-2,OKT-8,T8 T抑制细胞
CD10 CALLA 常用急性 原始淋巴细胞白血病抗原
CD19 Leu-12,B-4 未成熟的B细胞
CD20 Leu-16,B-1 B淋巴细胞
CD24 BA-1 外周B细胞
CD25 Tac 白介素-2受体
CD45 HLe-1 总白细胞抗原
— PCA1 浆细胞
— HLA-DR，DQ MHC分类Ⅱ类抗原
髓细胞样的抗体    
CD11 Leu-15,My-7 粒细胞，单核细胞
CD14 Leu-M3,My-4 单核细胞
CD15 Leu-1,My-1 粒细胞，单核细胞
CD33 Leu-6,My-9 早期髓细胞
— Glycophorin 有核红细胞
CD34 HPCA，My-10 早期髓细胞
CD45 HLe-1 总白细胞
　　用荧光单克隆抗体对单细胞悬液进行直接或间接染色，直接染色是用结合到荧光标记的抗体，而间接染色是用细胞－表面－特异抗体作为第一步，然后通过荧光标记的抗体去竞争免疫球蛋白IgG或IgM。一般使用的荧光剂有荧光素异硫氰酸盐、藻红蛋白和玫瑰精。
　　荧光标记的细胞是通过流式细胞仪来分析的。该方法定量抗原呈阳性的大量细胞(基于荧光物质激发后发射线的量)并且在关于细胞大小和核的复杂性方面提供信息。两种或更多的单克隆抗体能识别不同的抗原(用不同的荧光剂标记)能被用于同时测定总的T淋巴细胞(CD3)和表达CD4(T辅助细胞表型)和CD8(T抑制细胞表型)表面抗原之T淋巴细胞的比例。
　　2.临床应用
　　表面抗原表型通常用于急性淋巴细胞白血病的分类，提供预后的数据，并且在选择适当的治疗方法上有所帮助。其它的技术涉及单克隆抗体和在临床实验室常用的流式细胞仪，包括测量CD4/CD8 T细胞亚群的比值，网织红细胞计数和在免疫性血小板减少和抗中性粒细胞抗体中测定血小板相关IgG。

　　十、DNA分析
　　在癌患者中测量核的DNA含量和恶性细胞的增殖能力(S－相部分)对于总存活和无病间隔的预测是有益的。DNA分析能帮助区别良性疾病和恶性疾病，监视疾病的进程，对治疗给予预见性响应。在人类，细胞循环的G0或G1期的非复制正常细胞被称为二倍体。在合成期(S期)期间，DNA含量增加(非整倍体)，继之以有丝分裂(M期)和细胞分离。恶性细胞能以非二倍体方式复制(二倍体)或者说DNA的量增加了(非整倍体)。癌的倍性状态或DNA指数(DI)被定义为肿瘤细胞中测得的DNA与正常细胞的DNA的比值，通过下面方程式进行计算：


　　一个双倍体总体被定义为1个DI值。任何DI值不等于1的被称为非整倍体。DI值小于1是亚二倍体，而DI值大于1是多倍体。细胞循环中S期的细胞百分比可通过流式细胞仪来测定，大于5％被认为是升高。
　　1.分析方法
　　流式细胞仪是DNA含量测定最普遍的应用之一。组织可以是新鲜的，用酒精固定过的或是在分析前再水化的石蜡组织块。细胞是可渗透性的，核中的DNA被DNA插入剂染色，诸如Propridium碘化物和溴化乙锭。用荧光强度(管数)测定DNA含量。
　　2.临床应用
　　二倍体(DI值)和S期百分比或部分的DNA流式细胞仪检测是癌症患者预后的指标。在乳腺癌非整倍体和高S期成分与雌激素和孕酮的受体缺乏有关。当与双倍体、低S期、受体阳性的癌症相比较时，这些情况与恶性的预后相关联。
分子诊断
　　分子诊断所使用的技术是检测基因(DNA)水平上的改变。当由化学的、放射的或病毒的因素而引起DNA内突变发生时坚定地确定癌发生。DNA分析在过去的10年已经从研究实验室建立到应用于微生物学、遗传学和法医病理学有了一个量的飞跃。它很快地出现于癌诊断领域。
　　病毒与一些动物和人类的肿瘤有关系。病毒的DNA片断能从正常细胞转移到癌细胞，在细胞的分化和增殖中发挥基本作用的正常细胞的基因能潜在的变成致癌基因，象众所周知的原致癌基因。原致癌基因可通过单克突变、易位和放大转变成致癌基因。人类癌症只有20％～25％与激活的致癌基因有联系。另外，正常抑制细胞增殖的基因可被灭活，结果出现失去控制的细胞生长。肿瘤抑制基因在视网膜神经胶质瘤、维尔姆斯瘤和肝癌中已被鉴别出来。

　　分析方法
　　早期的分子诊断技术费时，施行困难，而且涉及使用32P标记示踪。随着非同位素标记、自动化、PCR和正在成长的Vendors标记物的出现，分子诊断技术将很快地成为临床实验室的常规检验。
　　摘要及将来的发展：
　　在过去的20年中，许多临床有用的肿瘤标志物已被用于鉴别诊断并被应用于肿瘤患者的管理。当前所使用的肿瘤标志物和它们相关的肿瘤见表7。令人遗憾的是，大多数有用的肿瘤标志物在非肿瘤疾病过程中也升高。另外，一个正常的肿瘤标志物数值并不能必定排除肿瘤的诊断，因为多数肿瘤标志物在肿瘤早期具有较低灵敏度。因而，几乎没有例外，没有一个肿瘤标志物能作为一个筛选工具或能作为独立的肿瘤诊断。把分子技术介绍到临床，以及许多有用的方法迅速增长，可以使鉴别肿瘤患者的进展的危险率成为可能。也许分子探针在不久的将来能成为理想的肿瘤标志物判据。
表7 主要肿瘤肿瘤相关的标记物
肿瘤类型 相关肿瘤标志物
肝细胞癌 AFP，铁蛋白，碱磷酶肝同工酶，LD-5
睾丸和卵巢的芽孢细胞肿 AFP，β-hCG,PTH，CK-BB
  PALP，降钙素，泌乳素
胃肠肿瘤 CEA，AFP，胎儿瘤糖蛋白
乳腺癌 CEA，β-hCG，铁蛋白，乳腺癌
胰腺癌 相关糖蛋白，降钙素，TPA
前列腺癌 CEA，胰腺癌胚抗原，ACTH
滋养层疾病 前列腺酸磷酶，CEA，LD-5
肾和膀胱癌 β-hCG，LD，LD1，SP-1
多发性骨髓瘤，瓦尔登斯特 CEA，LD
伦巨球蛋白血症 IgG,IgA,IgM,IgD和IgE，游离λ和K轻链
肿瘤类型 相关肿瘤标志物
注：译自Michael.L.Bishop et al.Clinical Chemistry Fourth Edition.2000年版

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    肿瘤标志物 天津医科大学第二医院　李忠信　李英　张敬伟　张洪震　译 （接上期） 　　在Ciba Corning ACS 180上分析的总PSA结果与用DPC免疫分析测出的总PSA这二者相比较，表明平均前者是后者的1.97倍之高。尽管存在这些差异，但在此二者分析法之间存在良性的相关性，让使用者意识到这个问题，即允许来自于一种分析方法的结果被另一种方法标准化。然而，不是所有的PSA试验均能显示出良好的相关性，不同时间使用不同的分析方法时，欲使其随着趋势是困难的。加之，游离对总PSA百分率(游率PSA%)的计算是分别在两种测定方法基础上而计算出的，因此分析间差异就更扩大了。基于这些原因，临床实验室应详细评估PSA免疫分析法并且建立其自身患者群的分析特异性参考范围，这是一个迫在眉睫的急待解决的问题。 　　3临床应用 　　单独使用PSA作为前列腺癌的筛查，它缺乏足够的灵敏性和特异性。由于PSA只对器官特异，不对肿瘤特异，因此在前列腺癌病人中的PSA值与那些良性患者PSA值之间有一相当大部分的重叠，这些良性疾病如良性前列腺肥大和良性前列腺炎。每天任何时刻均可取血检测PSA，这是因为PSA每日的变化量恒定。尽管常规检查血液中的PSA没有发现其有显著的临床升高，但经过了强劲的按摩前列腺以进行探针穿刺进行前列腺活组织检查后，导致了血液中PSA值显著升高。当将PSA检查以指诊直肠检查以及经直肠的超声检查相结合时，PSA就能显著地改进前列腺癌的诊断，这一点已经得到了普遍地认可。然而应用了一个4ng/ml的临界值，则38%至48%的器官限定的前列腺癌患者，其PSA值可能正常。 　　PSA也可用来监测已确诊的前列腺癌患者。PSA的灵敏性还与疾病的分期相关：10%的灵敏度为A期，24%的灵敏度为B期，53%为C期，以及92%为D期。在接受了前列腺根除术、放射性治疗、或雄激素治疗后，PSA值常常降至低于可检测值。疾病治疗后又伴有疾病的恶化，则PSA值高于可检测水平且预后不良。治疗后，一个升高的PSA值要比其它指示物早2至6个月标志肿瘤的复发，对于那些PSA值是正常人的1-2倍的患者来说，其术后生存40周的存活率为50%，同样那些PSA值高于正常值2倍以上的患者，其术后生存18周的存活率为50%。 　　为了改进PSA作为诊断的性能，人们又完善了一些方法以扩大PSA的灵敏度和特异性。1992年，引入了PSA密度分析法，以帮助区别PSA值升高的原因。即把是由于前列腺癌致PSA升高，还是由于某些良性状态致PSA浓度对前列腺体积百分比的升高。前列腺体积由经直肠超声波图像检查。超声波图像检查的昂贵和其侵袭性，限制了这个方法的使用。此外一个大规模的遴选式研究表明，PSA密度分析并不比单独使用4ng/ml的PSA的临界值好多少。 　　一个称作PSA速率的浓度随时间改变，也已用来改进前列腺癌的诊断，一个每年0.75ng/ml更多的PSA的增加量被用于作为可疑前列腺的早期，然而，这个方法仅适用于使用相同方法检验PSA时。另外，为了限制分析前的变异量，每一份样品必须在相同的条件下获得。提醒在两种连续的PSA分析值之间的增量若低于20%-46%这一水平则可能是由于生物学或分析学变异引起的。这些客观存在的局限性，使PSA速率分析法的应用价值减小了。 　　考虑到PSA值是随着年龄的增加而升高的这一问题Ruckle及其同事提倡用年龄特异性的参考范围。他们所构思的年龄特异参考范围，即通过降低青年男性组假阴性率而提高PSA的灵敏度，降低老年男性组假阳性结果人数而改进PSA的特异性。尽管这个设想得到了其它组织机构的认可，但规模出不同种族人包括白种人、美洲的非洲人、和亚洲人男性年龄特异参考范围是非常复杂的一项工程。另外，是否对60岁以上老年男性组也使用年龄特异参考范围值，目前这一问题正成为争论的焦点。这是因为迄今已发现，针对这组男性老人的癌症诊断使用4ng/ml的PSA临界值是最优选的方法(相对白种老年60～69岁男性人群来说应为4.5ng/ml，70-79岁应为6.5ng/ml)。 　　血清中存在两种免疫活性PSA的这一发现，促使众多学者针对前列腺癌的早期诊断进行研究。包括研究游离PSA、络合PSA、以及它们占总PSA的百分比的临床应用。1991年，一个初步的研究证实了前列腺癌患者中络合型PSA要远比良性前列腺肥大和健康人群中的络合型PSA高。有报道络合型PSA占总PSA的百分比(也叫络合型PSA%)，来区别良性和恶性疾病；来降低50%的假阳性率，这样就去除了一些不必要的活组织检查了。尽管这些研究结果已经逐渐地得到了其它机构的认可，这些研究者还提出游离PSA占总PSA百分比(也称这些研究结果已经逐渐地得到了其它机构的认可，这些研究者还提出游离PSA占总PSA百分比(也称为游离PSA%)比总PSA来讲，对前列腺癌患者的确诊更具灵敏性。他们指出使用0.18的游离PSA%临界值特异性为73%，而总PSA临界值其特异性仅为55%。 　　游离PSA%的性能超过总PSA用于前列腺癌的诊断这一临床工作的改进，经过近年的一些研究，已经被文件化。此外当总PSA大于4ng/ml时，不仅游离PSA被推荐可以反映前列腺癌，而且当总PSA在正常值上限，大约2.5或3ng/ml时，游离PSA也可用来作为改进癌症的诊断。游离PSA和总PSA依赖于年龄的变化而变化，而游离PSA%却不像前两者那样具有依赖性，健康30～80的男性，游离PSA%没有显著差异，这样就取消了需要用年龄调节参靠范围了。对于游离PSA%，一个意见相一致的临界值并不存在，而其临界值范围可以从14%～26%，这点取决于研究的设计和PSA分析，强调标准化的必要性。游离PSA%不与疾病的分期有关，这点限制了它的使用。即限制了它在鉴别可能受益于根除性前列腺手术的前列腺癌患者方面的应用。 　　由于前列腺癌患者中的绝大多数PSA是与ACT一起以络合形式存在，因此当总PSA很低时，分析辨认出唯一络合型PSA就可能得到更多益处，其原因在于仅仅较小的片段以游离结构存在。另一个优点是血液标本中络合型PSA似乎比游离PSA更稳定。将游离PSA与络合PSA作为对照而进行的近期研究表明，当临界值在90%～100%灵敏度时，络合型PSA%要比游离型PSA%更具特异性，并且能潜在地消除20%到30%前列腺活组织检查的必要性。良性前列腺肥大患者中络合型PSA%变化不随年龄而变，因此不需要使用年龄调节参考范围值。络合型PSA与游离型PSA相比，在几个灵敏性阈值上，前者特异性较好。尽管需要增加研究以证实络合型PSA优越于游离PSA和PSA比值，但这个方法消除了进行两种测定值的需要(当以比值表示时，第二种测定是测总PSA)，因此此方法将节省开支。 　　简言之，在确认前列腺癌时，应即测定游离PSA又测定络合型PSA，其特异性将比测总PSA时有一个显著的升高。将来研究者需要解决的问题是：一次性普遍可接受的临界值的量是多少?且须要证实是否络合型PSA就是前列腺炎癌确诊的最理想的检测项目。 　　五、胎盘蛋白 　　(一)人绒毛膜促性腺激素 　　1性质 　　这种杂二聚体—人类绒毛膜促性腺激素(hCG)，其分子量为40kd，它是由α和β亚单位以非共价键连结而组成的。如同像黄体酮激素、卵泡刺激激素、和甲状腺刺激激素这样的糖蛋白激素系一样，α亚单位又常见于这些激素中，hCG的β亚单位与黄体酮激素的β亚单位相类似，蛤前者在其羟基末端还另含有24个氨基酸以提供免疫学特性。在妊娠期间， 胎盘的合胞体滋养层细胞合成hCG。健康男性和未怀孕妇女含有微量的hCG，怀孕期妇女其hCG 含量明显升高且受孕8至10周后hCG达到峰值。常规测定血清或尿液中的hCG用以确诊妇女是否怀孕。 　　2分析方法 　　较早使用的RIA检测技术即应用抗血清与hCG反应及放射受体分析均缺乏特异性并且不再被使用。目前有许多商业可以购买到定性、定量的EIA和RIA方法检测试剂盒，用于测定完整的hCG和β-hCG。在EIA中，所用的两种(多克隆或单克隆)抗体一般讲是特异地测定hCG型。例如：如果一个抗体抗α亚基，而另一抗体抗β亚基，那么，只有完整型hCG被检出。当两个抗体同时辨认了β亚基时，则完整型hCG和β-hCG均被检出，然而，依附在两种不同hCG结构上的抗体可能不均等。当完整型hCG和β-hCG被相亲和力辨认时，其分析通常用总β-hCG分所表示。这些区别是非常重要的。这是因为hCG的值对于一个特殊病人来说可能是非常可怕的，这依赖于实验设计和完整型hCG对游离β-hCG的相关比例。由于用来校准hCG分析法的参考标准在完整型hCG与β-hCG比值的相对比例上有所不同，使得这个结局更为复杂化，按照所测出的不同结构以及按照如何建立起的标准而得出的完整型hCG与β-hCG比值就能产生不同 的最终结果，然而，尽管伴有以上诸多变化，完整型hCG和β-hCG仍然作为肿瘤标记物以及在其它医疗领域应用。


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    肿瘤标志物可存在于循环中、射体腔液中、细胞膜上或者细胞质或细胞核上。在数量和质量上肿瘤标志物不同于由正常细胞产生的物质。血液循环中的肿瘤标志物用生物化学方法通过化学反应、放免法、或酶免法测量。在细胞膜上或细胞质中存在的肿瘤标志物常规上被免疫组织学或免疫细胞学技术测定(即：免疫荧光、免疫过氧化物酶和流式细胞术)。核酸DNA含量常规上用Propidium碘染色和流式细胞仪测量用于许多实体的和血液恶性病的诊断。染色体改变的检测，现在可用分子诊断技术来实现。在临床上肿瘤病人的诊断和管理中有帮助的肿瘤标志物分类如下：

    表1　若干临床上有用的肿瘤标志物的分类
    癌胚胎抗原
    癌胚抗原(CEA)
    α－胚胎蛋白(AFP)
    CA 125
    CA 19－9
    CA 15－3
    CA 549
    组织多肽抗原(TPA)
    前列腺特异性抗原(PSA)
    胎盘蛋白
    人绒毛膜促进腺激素(hCG,完整的和β－hCG)
    人胎盘催乳素(HPL)
    胎盘碱性磷酸酶(Regan同工酶)
    作为肿瘤标志物的酶和同工酶
    前列腺酸性磷酸酶(PAP)
    肌酸激酶－BB同工酶(CK－BB)
    神经特异性烯醇化酶(NSE)
    乳酸脱氢酶－1同工酶(LD1)
    溶菌酶(胞壁质酶)
    激素
    由正常部位或组织产生的激素：
    人绒毛膜促性腺激素(hCG)—滋养层的肿瘤，非精原细胞瘤UUS，睾丸的肿瘤
    肾上腺素和去甲肾上腺素—嗜铬细胞瘤和相关的恶性病
    胃分泌素—Zollinger－Ellison综合征(胃泌素瘤)
    降钙素—甲状腺的髓状瘤
    异位激素(由组织非正常合成或分泌的)：
    促肾上腺皮质激素(ACTH)—肺小细胞瘤
    抗利尿激素(ADH)
    甲状旁腺－相关肽
    红细胞生成素
    单克隆免疫球蛋白：
    ⅠgG,ⅠgA,ⅠgM,ⅠgD,ⅠgE,Kappa和Lambta轻链
    类固醇受体
    雌激素和孕酮受体
    雄激素受体
    肾上腺皮质类固醇受体
    免疫表型
    淋巴系统的细胞
    骨髓细胞
    DNA分析
    分子诊断

    二、癌症管理中的肿瘤标志物
    　　理论上，如表2例出的那样，在对癌症患者的监测管理、检测中，肿瘤标志物应是十分有用的。

    表2　癌中肿瘤标志物的潜在应用
    一般人群中疾病的筛查
    有症状患者的诊断
    临床分期中的辅助手段
    肿瘤体积的指示
    有助于选择适宜的治疗
    对治疗响应的监测
    预后的指示
    疾病复发的早期测定

    　　不幸的是几乎所有可用的肿瘤标志物试验在成本—效益方式中作为有意义的过筛工具缺乏足够的特异性。甚至高特异性的肿瘤标志物试验容忍低的预测值，因为在普通人群中实际癌发病率是比较低的。在诊断病人是否患有癌症时，许多可得到的肿瘤标志物试验不是有用的，因为具有症候的患者升高的水平也见于各种良性疾病。肿瘤标志物主要的临床价值是肿瘤分期，监测治疗响应，预测患者结果和检测癌复发。在这些临床设置中肿瘤标志物的有限益处主要地依赖于相关疾病可变化性而改变，诸如疗效。例如：如果一例实际癌的处理是有效的，一种肿瘤标志物对于监测肿瘤的义务和预后可能是有用的但是对于监测对治疗的响应将无益。另一方面，如果治疗是高度有效的，那么一种灵敏的肿瘤标志物在监测处理疾病复发的响应中是有价值的但作为一种预后指标的价值就很小。在妊娠滋养层肿瘤的病例中，在疾病分期和选择适宜的疗法中，人绒毛膜促性腺激素(hCG)是一种灵敏而特异有用的标志物，但是在忍受了临床治疗的患者中却是无用的。因为hCG的水平与预后不相关。因此，在管理癌患者中，如欲合理地使用它们的话，对肿瘤标志物的应用需要彻底地了解它们的能力和限制。


    三、一种理想的肿瘤标志物的特征
    　　一种理想的肿瘤标志物应具有满足分析的和临床的需要两方面的特性，见表3。



    表3　一种理想的肿瘤标志物的特性
    分析的需要
    高分析的灵敏度
    高分析的特异性
    准确
    精密
    快速
    在低成本中容易实现测量
    临床的需要
    对疾病的高灵敏度(没有假阴性结果，能检测微转移)
    对疾病的高特异性(没有假阳性结果，在无病个体中阴性)
    水平应反映出肿瘤的大小
    在病情稳定的患者中水平应保持相对地恒定并且没有波动
    在完全缓解的患者中应该检测不到或是低的
    在病情稳定的患者中应能预测结果

    　　分析上，测量肿瘤标志物所使用的方法应能检测非常少的量(即：分析的灵敏度)并且应不测量不相关或密切相关的物质(即：分析的特异性)。用所试验的方法应测量物质的真实的量并且每次都能获得正确的值(试验应是精密的)。操作上，试验应是快速的，容易执行，并且对实验室来讲成本要相对地低。
    　　临床上，一种理想的肿瘤标志物应对疾病是高度灵敏的。换言之，该肿瘤标志物对患特定癌的所有患者应是阳性。存在微转移时肿瘤标志物的水平出应明显高于正常并且应具预测性以及应具有在用于检测疾病的其它参数在临床上显著变化之前先于疾病复发的预警能力。肿瘤标志物应对某疾病具有高底特异性并且在健康人群，良性病患者和不同类的癌瘤中，应当测不到或处于低水平上。如果该标志物的循环中正常存在，那么它应比检测出的所有分期的癌症患者处在显著的低浓度水平。在病情稳定的患者，其水平应无波动并且在疾病的活动期应与临床和病理生理学改变相平行。例如：肿瘤标志物水平应与肿瘤负载相关，当肿瘤负载增加时肿瘤标志物应超过时段增加；经历成功地化疗病人应减少。在完全缓解中的患者应向没病那样长的时间一样的低到不能检测出的水平，反之升高的水平应反映出故态覆荫。最后，当对恶性病的医疗处置无效时，初始及其系列肿瘤标志物的水平应具有预后价值。

    　　肿瘤抗原(TUMOR ANTIGENS)
    　　在过去的20年中，基于肿瘤抗原的试验对癌症患者的临床管理做出了很大的贡献。肿瘤抗原基本上分成两类：肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。肿瘤特异性抗原从始至终是针对由病毒性肿瘤基因、放射、化学致癌物或未知的危险因素引起的肿瘤基因的直接产物。该肿瘤基因的序列引起遗传信息的结构破坏，导致与特异性肿瘤细胞相一致的抗原的合成。肿瘤特异性抗原产生的机制已经在动物模型中被证实。在临床肿瘤学中肿瘤特异性抗原发挥了重要的作用。

    四、瘤胎抗原(Oncofetal Antigens)
    　　对于个体肿瘤来说大多数肿瘤抗原不是特异的但是与从同样的或密切相关的组织得来的不同的肿瘤通常是联系在一起的。



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    一、肿瘤标志物的分类 二、癌症管理中的肿瘤标志物 三、理想的肿瘤标志物的特征 四、瘤胎抗原(例如AFP) (一)癌胚抗原(CEA) (二)α-Fetoprotein (三)CA125 (四)CA19-9 (五)CA15-3 (六)CA549 (七)组织多肽抗原 (八)前列腺特异抗原 五、胎盘蛋白 (一)人绒毛膜促性腺激素 (二)人胎盘催乳素 (三)胎盘碱性磷酸酶(Regan同工酶) 六、作为肿瘤标志物的酶和同工酶 (一)前列腺酸性磷酸酶 (二)肌酸激酶BB同工酶 (三)碱性磷酸酶 (四)特异性神经烯醇化酶 (五)乳酸脱氢酶同工酶 七、激素 八、类固醇受体 九、免疫表型 十、DNA分析 目的： 学习本章后,临床检验工作者应能够了解: ·某些癌的发病率 ·癌管理中肿瘤标志物作用的解释 ·一种理想的肿瘤标志物鉴别特征或性质 ·指出肿瘤标志物的临床价值 ·肿瘤标志物及它们的相关标志物的命名 ·描述CEA、AFP、CA125、CA19-9、PSA、β-hCG和PALP的特性、分析方法与临床应用 ·说明作为肿瘤标志物的酶和激素的应用 关键词:癌(Cancer)DNA指数(DI)新生物(Neoplasm)瘤胎抗原(Oncofetal Antigens)肿瘤基因(Oncogenes)原位肿瘤基因(Protooncogenes)分期(Staging)肿瘤标志物(Tumor Markers)肿瘤相关抗原(Tumor-Associated Antigens)肿瘤特异性抗原(Tumor -Specific Antigens) 在美国作为一个主要的保健问题,癌症是仅次于心脏病的第二位疾病,每年全部死亡人口中癌症占23%。虽近几个10年癌症死亡率已经保持了相对的恒定,预计癌将很快超过心血管病成为美国死亡的主要的原因〖1〗。美国肿瘤协会已经估计出1998年美国发生1228600新癌症病例,并估计将有546000人死亡于癌症〖2。〗该数字没有将基底和鳞状细胞皮肤癌或原位肿瘤包括在内,预料该计数还要增加100万或更多的最新诊断的癌症。 有多于50种不同类型的人恶性病,大约新的癌症病列的54%发生在肺-支气管、结肠-直肠、乳房、前列腺和子宫。前列腺、肺一支气管、结肠-直肠和尿道膀胱癌在男性中最常见;然而乳房、肺一支气管、结肠-直肠和子宫癌是所报告的女性癌症中频率最高的〖2。〗肺一支气管癌是两性中癌症死亡最常见的病因,紧随其后的是男性的前列腺癌和女性的乳腺癌〖2〗。 在美国已经采取了对付癌症的三种主要于段:(1) 鉴别和消除致癌剂或因素的预防于段,(2)当癌在原发部位和对治疗最有响应时早期疾病的检测(3)更有效治疗模态的发展。当然最好和最理想的途径是预防肿瘤的发生,能进行鉴别并且消除所有暴露的致癌物以及增强宿主对癌症的抵抗力。尽管投入大量研究和大量的健康监护美元花去实施这一战略,欲避免暴露于所有环境中,欲避免生物学癌相关风险因素,仍是不现实的困难。例如,如果人们都戒烟,那么由肺癌所致的死亡似乎最低可减少20倍〖3，4〗o因此,通过早期干预、早期检测对于控制癌症来说是最有前途的手段。 在癌早期分期检测癌目前有许多方法。生物生理方法,诸如传统的X光片,核医学,直线扫描,超声图像,计算机断层(CT),核磁共振成像(MRI),在癌的检测和治疗中都具主要作用。临床实验室肿瘤标志物试验也被用于帮助癌早期的检出。肿瘤标志物项目测量的是肿瘤相关扩原或在患者体内存在的有助于诊断分期、病情进展,对治疗有响应的监测和复发指示的物质。 一、肿瘤标志物的种类 肿瘤标志物可被定义为作为肿瘤细胞合成和释放的生物性物质或由宿主响应肿瘤组织而产生的物质。


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